Инспра таб по 50мг №30

ИНСПРА®

Торговое название препарата: Инспра®

Международное непатентованное название: эплеренон

Лекарственная форма: таблетки, покрытые оболочкой

Состав:

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

активное вещество: эплеренон 25 или 50 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, тальк, магния стеарат;

пленочная оболочка: опадрай желтый YS-1-12524-A*

* содержит гипромеллозу, титана диоксид, макрогол, полисорбат 80, красители железа оксид  желтый и железа оксид красный.

Описание:

таблетки 25 мг: желтые ромбовидные таблетки, покрытые оболочкой, с надписью «NSR»

над цифрой «25» на одной стороне и «Pfizer» на другой стороне;

таблетки 50 мг: желтые ромбовидные таблетки, покрытые оболочкой, с надписью «NSR»

над цифрой «50» на одной стороне и «Pfizer» на другой стороне.  

Фармакотерапевтическая группа: диуретическое калийсберегающее средство.

Код АТХ: C03DA04

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эплеренон обладает относительной селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека по сравнению с глюкокортикоидными, прогестероновыми и андрогенными рецепторами и препятствует их связыванию с альдостероном - ключевым гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который участвует в регуляции артериального давления (АД) и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение уровней ренина в плазме крови и альдостерона в  сыворотке крови. В последствии, секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или уровня циркулирующего  альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

У больных с хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по классификации NYHA добавление эплеренона к стандартной терапии приводило к  прогнозируемому дозозависимому увеличению уровня альдостерона. В исследовании EPHESUS по изучению функции сердца и почек у пациентов также было установлено значительное увеличение уровня альдостерона в результате терапии эплереноном.                   Эти данные подтверждают блокаду минералокортикоидных рецепторов.

Эффекты эплеренона изучали в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании              EPHESUS у 6632 больных с острым инфарктом миокарда (ИМ), дисфункцией левого желудочка (фракция выброса < 40 %) и с клиническими признаками сердечной недостаточности. В течение 3-14 дней (в среднем 7 дней) после острого инфаркта миокарда больным назначали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии. Лечение начинали с дозы 25 мг один раз в сутки и к концу 4 недели увеличивали до 50 мг один раз в сутки, если концентрация калия в сыворотке крови оставалась менее 5.0 ммоль/л. Во время исследования пациенты получали стандартную терапию с применением ацетилсалициловой кислоты (92 %), ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) (90 %), бета-адреноблокаторов (83 %), нитратов (72 %), «петлевых» диуретиков (66 %) или ингибиторов ГМГ KoA-редуктазы  (60 %). Первичной конечной точкой в исследовании EPHESUS была общая смертность, а            комбинированной конечной точкой - смертность или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. Общая смертность в группах эплеренона и плацебо составила соответственно 14,4 и 16,7 %, а комбинированную конечную точку смертности или            госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний отмечали соответственно у 26,7  и 30,0 % больных. Таким образом, по данным исследования EPHESUS, в результате терапии эплереноном риск общей смертности был снижен на 15% (относительный риск 0,85; 95 % ДИ, 0,75-0,96; р = 0,008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Риск летального исхода или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при применении эплеренона был снижен на 13 % (относительный риск 0,87; 95 % ДИ, 0,79-0,95; р = 0,002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек – общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний – составило 2,3 и 3,3 % соответственно. Клиническая эффективность была продемонстрирована, главным образом, при применении эплеренона пациентам в возрасте до 75  лет. Эффективность терапии у пациентов в возрасте старше 75 лет не изучалась. Снижение или стабилизацию функционального класса по классификации NYHA в группе эплеренона отмечали значительно чаще, чем в группе плацебо. Частота гиперкалиемии в группах эплеренона и плацебо составила 3,4 % и 2,0 % (р < 0,001), гипокалиемии - 0,5 % и 1,5 % (p < 0,001) соответственно.

В исследованиях по изучению динамики ЭКГ у 147 здоровых добровольцев существенного влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений (ЧСС), длительность интервалов QRS, PR или QT не выявлено.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

абсолютная биодоступность эплеренона не известна. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается примерно через 2 часа. Сmax и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно - в дозе более 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Эплеренон примерно на 50 % связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа1-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный объем распределения в равновесном состоянии составляет 50 (±7) л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.

Метаболизм и выведение

метаболизм эплеренона осуществляется, в основном, под действием CYP3А4. Активные  метаболиты эплеренона в плазме крови человека не идентифицированы.

В неизмененном виде с мочой и калом выводится менее 5% дозы эплеренона. После однократного приема внутрь меченного препарата около 32 % дозы выводилось с калом и около 67 % - с мочой. Период полувыведения эплеренона составляет около 3-5 часов, клиренс из плазмы крови –  примерно 10 л/ч.

Особые группы

Возраст, пол и раса: фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг один раз в сутки изучалась у пожилых пациентов (старше 65 лет), мужчин и женщин, и афроамериканцев. Фармакокинетика препарата существенно не отличалась у мужчин и женщин.                             В равновесном состоянии у пожилых пациентов Сmax и AUC были соответственно на 22 % и 45 % выше, чем у молодых пациентов (18-45 лет). В равновесном состоянии у афроамериканцев Сmax и AUC были ниже соответственно на 19 % и 26 %.

Почечная    недостаточность

Фармакокинетику    эплеренона  изучали   у   больных  с  почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы у больных с тяжелой почечной недостаточностью выявили увеличение равновесных AUC и Сmax на 38 % и 24 % соответственно, а у больных, находящихся на гемодиализе – их снижение на 26 % и 3 %. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Печеночная недостаточность

 фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у больных с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Равновесные Сmax и AUC эплеренона были увеличены на 3,6 % и 42 % соответственно.         У больных с тяжелой печеночной недостаточностью эплеренон не изучался, поэтому его применение в этой группе больных противопоказано.

Сердечная недостаточность: фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у больных с сердечной недостаточностью (класс II-IV по классификации NYHA). Равновесные AUC и Сmax у больных с сердечной недостаточностью были соответственно на 38 и 30 % выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу.                  При популяционном фармакокинетическом анализе, проведенном в подгруппе больных, участвующих в исследовании EPHESUS, было установлено, что клиренс эплеренона у больных с сердечной недостаточностью сходен с таковым у здоровых пожилых людей.  

Показания к применению

Препарат Инспра показан в качестве дополнительного средства к стандартной терапии         (в т.ч. с применением бета-адреноблокаторов), с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у больных со стабильной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса < 40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда.  

Противопоказания

Повышенная чувствительность к эплеренону или другим компонентам препарата;

концентрация калия в сыворотке крови в начале лечения более 5,0 ммоль/л;

умеренная или выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее                        50 мл/мин);

тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью);

одновременный прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или мощных ингибиторов CYP3А4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира,                        кларитромицина, телитромицина и нефазодона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (см. раздел «Особые указания»);

опыта применения препарата у детей в возрасте до 18 лет нет, поэтому его назначение пациентам этой возрастной группы не рекомендуется.  

С осторожностью

сахарный диабет 2 типа и микроальбуминурия (см. раздел «Особые указания»);

одновременное применение эплеренона и

- ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II;

- препаратов, содержащих литий;

- циклоспорина или такролимуса;

- дигоксина и варфарина в дозах, близких к максимальным терапевтическим

(см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Беременность и кормление грудью

Сведений  о  применении  препарата  у  беременных  женщин  нет.   Препарат  следует  назначать с осторожностью и только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно  превышает возможный риск для плода/ребенка.

Сведений о выведении эплеренона после приема внутрь с грудным молоком нет. Возможные нежелательные эффекты эплеренона на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, не известны, поэтому целесообразно или прекратить кормление грудью, или отменить препарат, в зависимости от его важности для матери.  

Способ применения и дозы

Внутрь.

Применение препарата Инспра не связано с приемом пищи. Для индивидуального подбора дозы могут быть использованы дозировки 25 и 50 мг. Лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и увеличивать ее до 50 мг один раз в сутки в течение 4 недель с учетом концентрации калия в сыворотке крови (см. табл. 1). Терапию препаратом целесообразно начинать в течение 3-14 дней после острого инфаркта миокарда. Рекомендуемая поддерживающая доза препарата составляет 50  мг один раз в сутки.

Концентрацию калия в сыворотке крови следует определять до назначения препарата, в течение первой недели и через 1 месяц после начала терапии или при изменении дозы препарата. В дальнейшем также необходимо периодически контролировать концентрацию калия в сыворотке крови.  

Таблица 1: Подбор дозы после начала лечения

Концентрация

калия в сыворотке крови (ммоль/л)
 Действие
 Изменение дозы
 
< 5.0
 Увеличение дозы
 с 25 мг через день до 25 мг один раз в сутки

с 25 мг один раз в сутки до 50 мг один раз в сутки
 
5,0 – 5,4
 Поддерживающая доза
 Доза остается прежней
 
5,5 – 5,9
 Снижение дозы
 с 50 мг один раз в сутки до 25 мг один раз в сутки

с 25 мг один раз в сутки до 25 мг через день

с 25 мг через день - временная отмена препарата
 
> 6,0
 Отмена препарата
 Не применимо
 

После временного прекращения приема препарата в связи с повышением концентрации калия в сыворотке крови до более 6,0 ммоль/л, терапию препаратом можно возобновить в дозе 25 мг через день, когда концентрация калия в сыворотке крови составит < 5,0 ммоль/л.

Пожилые пациенты

Коррекции стартовой дозы у пожилых пациентов не требуется. В связи с возрастным снижением функции почек у пожилых пациентов повышается риск развития гиперкалиемии, особенно при наличии сопутствующих заболеваний, способствующих увеличению концентраций эплеренона в сыворотке крови, в частности при нарушении функции печени от легкой до умеренной степени тяжести. Рекомендуется периодически определять концентрацию калия в сыворотке крови (см. раздел «Особые указания»).

Нарушение функции почек

Коррекции стартовой дозы у больных с легким нарушением функции почек не требуется. Рекомендуется периодически определять концентрацию калия в сыворотке крови (см. раздел «Особые указания»). Эплеренон не удаляется при диализе.

Нарушение функции печени

Коррекции стартовой дозы у больных с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона у таких больных, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови, особенно у пожилых пациентов (см. раздел «Особые указания»).

Сопутствующая терапия

При одновременном применении препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на CYP3А4, например, амиодарона, дилтиазема и верапамила, лечение препаратом Инспра можно начать с дозы 25 мг один раз в сутки, при этом доза последнего не должна превышать 25 мг один раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).  

Побочное действие

В исследовании EPHESUS общая частота нежелательных явлений при применении препарата Инспра (78,9%) была сходной с таковой при использовании плацебо (79,5%).  Из-за нежелательных явлений лечение препаратом и плацебо было прекращено у 4,4 % и 4,3 % больных соответственно. Ниже перечислены нежелательные явления, зарегистрированные в исследовании EPHESUS,  которые могли быть связаны с лечением, а также серьезные нежелательные явления, частота которых значительно превышала таковую в группе плацебо. Нежелательные явления распределены  по  системам  организма  и  частоте: частые > 1/100, < 1/10; нечастые > 1/1000, < 1/100.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Нечастые: эозинофилия.

Нарушения метаболизма и питания

Частые: гиперкалиемия.

Нечастые: дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипонатриемия.

Психические расстройства

Нечастые: бессонница.

Неврологические нарушения

Частые: головокружение.

Нечастые: головная боль.

Со стороны сердца

Нечастые: фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность.

Сосудистые нарушения

Частые: снижение артериального давления.

Нечастые: ортостатическая гипотония, тромбоз артерий нижних конечностей.

Со стороны системы дыхания, грудной клетки и средостения

Нечастые: фарингит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Частые: диарея, тошнота.

Нечастые: метеоризм, рвота.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки

Нечастые: повышенная потливость, зуд.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Нечастые: боль в спине, судороги в икроножных мышцах ног.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Частые: нарушение функции почек.

Общие и местные

Нечастые: астения, недомогание.

Лабораторные показатели

Нечастые: повышение уровня остаточного азота мочевины, креатинина.

Инфекции

Нечастые: пиелонефрит.

В исследовании EPHESUS отмечено увеличение числа случаев инсульта у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет). Однако, частота инсульта достоверно не отличалась между группами эплеренона (30) и плацебо (22).  

Передозировка

Случаев передозировки эплеренона у человека не описано. Наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть снижение артериального давления и гиперкалиемия. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Установлено, что эплеренон активно связывается с активированным углем. При появлении симптоматической гипотензии необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакодинамические взаимодействия

Калийсберегающие диуретики и препараты калия:

учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать больным, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия (см. раздел «Противопоказания»). Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты антигипертензивных средств и других диуретиков.

Препараты, содержащие литий:

взаимодействие эплеренона с литием не изучалось. Однако, у больных, получавших литий в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи интоксикации литием. Следует избегать одновременного применения эплеренона и лития. Если подобная комбинация необходима, целесообразно контролировать концентрации лития в плазме крови (см. раздел «Особые указания»).

Циклоспорин, такролuмус: